什么是使用前滅菌后完整性測(cè)試 (PUPSIT)？

PUPSIT 代表使用前滅菌后完整性測(cè)試。PUPSIT 在安裝除菌過(guò)濾器后執(zhí)行，以確保在過(guò)濾產(chǎn)品之前，滅菌和安裝過(guò)程沒(méi)有損壞您的除菌過(guò)濾器。

規(guī)定是怎么說(shuō)的？

PUPSIT 于 1997 年首次被引入 EMA 醫(yī)藥產(chǎn)品良好生產(chǎn)規(guī)范指南。自 2002 年以來(lái)，澳大利亞醫(yī)藥產(chǎn)品良好生產(chǎn)規(guī)范規(guī)范包含了一個(gè)條款，該條款強(qiáng)制要求 PUPSIT：

85.  使用前應(yīng)驗(yàn)證滅菌過(guò)濾器的完整性”。

這里的短語(yǔ)“滅菌過(guò)濾器”表示過(guò)濾器完整性測(cè)試必須在滅菌過(guò)程之后但在產(chǎn)品過(guò)濾之前進(jìn)行。

同一條款反映在以下法規(guī)中：

Eudralex 第 4 卷：WU 人用和獸用醫(yī)藥產(chǎn)品良好生產(chǎn)規(guī)范指南：附件 1 無(wú)菌醫(yī)藥產(chǎn)品的制造：2008

WHO 無(wú)菌藥品良好生產(chǎn)規(guī)范附件 6：2011

類(lèi)似的條款包含在以下指南和法規(guī)中：

ISO 13408-2 保健品無(wú)菌加工 第2部分：過(guò)濾

8.10 “過(guò)濾系統(tǒng)的設(shè)計(jì)應(yīng)允許在過(guò)濾前作為封閉系統(tǒng)進(jìn)行完整性測(cè)試

9.5“在過(guò)濾系統(tǒng)設(shè)計(jì)允許的情況下，應(yīng)在滅菌后使用前對(duì)滅菌過(guò)濾器進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)物理測(cè)試”

PICs 關(guān)于驗(yàn)證無(wú)菌工藝條款的建議

9.5.2“用于日常生產(chǎn)的每個(gè)單獨(dú)的過(guò)濾器應(yīng)在使用前后進(jìn)行測(cè)試”

FDA – 2004 年無(wú)菌加工指南

“過(guò)濾器的完整性測(cè)試可以在處理之前進(jìn)行，并且應(yīng)該在使用后定期進(jìn)行”

為什么執(zhí)行 PUPSIT？

執(zhí)行 PUPSIT 是為了對(duì)抗有時(shí)被稱為“過(guò)濾器瑕疵掩蔽”的現(xiàn)象。這是因?yàn)闇缇虬惭b過(guò)程中濾膜中的微小過(guò)濾器缺陷可能會(huì)在批處理過(guò)程中的過(guò)濾過(guò)程中堵塞。

這種掩蔽效應(yīng)的結(jié)果是非整體式過(guò)濾器由于膜上的污垢而通過(guò)了使用后完整性測(cè)試。

從理論上講，這意味著您的部分批次的無(wú)菌性可能會(huì)受到影響。

PUSIT 是如何執(zhí)行的？

PUPSIT 是在除菌過(guò)濾器就地進(jìn)行批量過(guò)濾過(guò)程后使用與使用后完整性測(cè)試相同的方法執(zhí)行的。必須在過(guò)濾器外殼上安裝其他組件才能執(zhí)行 PUPSIT，其中包括：

用于過(guò)濾器無(wú)菌潤(rùn)濕的疏水過(guò)濾器

氣體過(guò)濾器

沖洗接收器

疏水通風(fēng)過(guò)濾器（用于過(guò)濾器外殼和沖洗接收器）

PUPSIT 組件可以安裝在一次性或不銹鋼過(guò)濾器組件上。對(duì)于冗余或串行過(guò)濾過(guò)程，每個(gè)過(guò)濾器都需要一個(gè)額外的 PUPSIT 組件。

PUPSIT 有哪些風(fēng)險(xiǎn)？

PUPSIT 的實(shí)施會(huì)給您的流程帶來(lái)額外的風(fēng)險(xiǎn)，這些風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)予以考慮，其中包括：

需要額外的無(wú)菌處理

輔助連接和管道增加了傳輸線內(nèi)完整性喪失的風(fēng)險(xiǎn)

產(chǎn)品稀釋，因過(guò)濾器干燥不完全而需要進(jìn)行完整性測(cè)試

正確設(shè)計(jì)的 PUPSIT 系統(tǒng)必須確保它們不會(huì)增加患者安全或商業(yè)流程的風(fēng)險(xiǎn)。

是否存在不需要使用前滅菌后完整性測(cè)試 (PUPSIT) 的情況？

目前，PIC/S 和 EMA GMP 規(guī)定應(yīng)在過(guò)濾過(guò)程之前對(duì)滅菌過(guò)濾器進(jìn)行完整性測(cè)試。*終，這意味著包括除菌過(guò)濾步驟在內(nèi)的所有過(guò)程都必須執(zhí)行 PUPSIT。

這種期望在行業(yè)內(nèi)仍然是一個(gè)有爭(zhēng)議的問(wèn)題。許多制造商（和過(guò)濾器供應(yīng)商）的觀點(diǎn)是，由于執(zhí)行 PUPSIT 而增加的產(chǎn)品污染或退化風(fēng)險(xiǎn)大于過(guò)濾器缺陷掩蔽的潛在風(fēng)險(xiǎn)。

2017 年發(fā)布的附件 1的新草案版本似乎為小批量制造商提供了一些緩解，允許進(jìn)行正式的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估以實(shí)現(xiàn)合規(guī)性，而無(wú)需執(zhí)行 PUPSIT。

“8.84 經(jīng)過(guò)滅菌的過(guò)濾器組件的完整性應(yīng)在使用前通過(guò)測(cè)試驗(yàn)證，以防加工造成損壞和完整性喪失，并應(yīng)在使用后立即通過(guò)適當(dāng)?shù)姆椒ǎㄈ缗蔹c(diǎn)法、擴(kuò)散流、水侵入或壓力保持測(cè)試。眾所周知，對(duì)于小批量，這可能是不可能的；在這些情況下，只要進(jìn)行了正式的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估并實(shí)現(xiàn)了合規(guī)性，就可以采用替代方法. 應(yīng)有書(shū)面的完整性測(cè)試方法，包括驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)、故障調(diào)查程序和可以重復(fù)過(guò)濾器完整性測(cè)試的合理?xiàng)l件。完整性測(cè)試（包括失敗和重復(fù)測(cè)試）的結(jié)果應(yīng)包含在批記錄中?！?/p>

本節(jié)試圖對(duì) PUPSIT 的必要性進(jìn)行一些澄清?？梢约僭O(shè)短語(yǔ)“因加工而失去完整性”指的是滅菌過(guò)程，因此重申滅菌和安裝過(guò)濾器會(huì)導(dǎo)致膜損壞的想法。

然而，監(jiān)管機(jī)構(gòu)似乎確實(shí)認(rèn)識(shí)到 PUPSIT 可能并不適合所有制造商。對(duì)于小批量過(guò)程，正式的書(shū)面風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估可能會(huì)取代 PUPSIT。

這種風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估應(yīng)該是穩(wěn)健的，基于產(chǎn)品知識(shí)和可靠的科學(xué)數(shù)據(jù)，但你在哪里可以找到這些信息？

PUPSIT PDA/BPOG 工作組

腸外藥物協(xié)會(huì) (PDA) 和 Biophorum 運(yùn)營(yíng)組 (BPOG) 之間的聯(lián)盟一直在進(jìn)行一系列調(diào)查，以收集圍繞 PUPSIT 的科學(xué)證據(jù)，這些協(xié)作工作組的目標(biāo)總結(jié)如下：

“這次合作的總體目標(biāo)是執(zhí)行一系列集成和相互依賴的工作流程，為行業(yè)和監(jiān)管機(jī)構(gòu)等提供信息，這些信息可用于就如何**地控制和防止除菌級(jí)過(guò)濾器故障或改進(jìn)故障檢測(cè)做出明智的決定. 預(yù)計(jì)不會(huì)有任何單獨(dú)的工作流產(chǎn)生明確的立場(chǎng)，而是需要所有工作流的輸出來(lái)形成有效的、科學(xué)的立場(chǎng)。”

 這些工作流的結(jié)果尚未完成或經(jīng)過(guò)同行評(píng)審，但 8 月 29 日的 PDA 信函包含了這些項(xiàng)目的*新情況。這可以在下面的鏈接中閱讀

PUPSIT 和附件 1 修訂版

簡(jiǎn)而言之，這些工作流程表明：

過(guò)濾器屏蔽是一個(gè)真實(shí)的現(xiàn)象；但是，在無(wú)菌產(chǎn)品制造過(guò)程中極不可能發(fā)生。產(chǎn)生假陽(yáng)性結(jié)果所需的污染物濃度遠(yuǎn)高于正常生產(chǎn)條件下預(yù)期甚至可能達(dá)到的濃度。

包含滅菌過(guò)程中的小缺陷的過(guò)濾器極為罕見(jiàn)（從行業(yè)收集的數(shù)據(jù)）。

在對(duì)除菌過(guò)濾器進(jìn)行泡點(diǎn)測(cè)試之前和之后的結(jié)果是一致的（泡點(diǎn)沒(méi)有增加/減少）。這表明正常處理過(guò)程中過(guò)濾器上的污垢負(fù)載不太可能增加誤報(bào)的可能性。

該聯(lián)盟還將制定**實(shí)踐指南和詳細(xì)的專家協(xié)助風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，以幫助無(wú)菌和過(guò)濾器制造商識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)并對(duì)他們的流程進(jìn)行分析。這些目的是幫助制造商制定穩(wěn)健的 PUPSIT 策略，并在正式的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中記錄備選方法。

往前走是什么意思

隨著越來(lái)越多的數(shù)據(jù)可用，使用 PDA/BPOG 聯(lián)盟開(kāi)發(fā)的科學(xué)數(shù)據(jù)以及對(duì)您的流程的既定知識(shí)，可能會(huì)減輕 PUPSIT 對(duì)小批量生產(chǎn)的必要性。

在可能的情況下，應(yīng)為您的工藝編制污染物濃度和過(guò)濾器負(fù)載數(shù)據(jù)。減少使用 PUPSIT 的可靠理由將依賴于這些科學(xué)數(shù)據(jù)和知識(shí)。

應(yīng)當(dāng)指出，更新后的附件 1 的*終措辭尚未發(fā)布?？梢韵胂?，根據(jù) PDA/BPOG 研究，該措辭可能會(huì)更加強(qiáng)調(diào)基于風(fēng)險(xiǎn)確定所有制造商的 PUPSIT 要求。